I nuovi antidiabetici nel trattamento del diabete mellito di tipo 2: che cosa apportano?

Per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2) sono entrate in commercio nel 2008 due nuove classi di antidiabetici, noti anche come farmaci attivi sul sistema delle incretine. Si tratta dei farmaciinibitori della dipeptidil peptidasi 4 (i DPP-4i) o gliptine, ai quali è seguita la commercializzazione di associazioni a dosi fisse di questi principi attivi con metformina. Nello stesso anno è stato commercializzato l’exenatide, capostipite della classe degli agonisti del glucagon–like–peptide–1 (GLP-1a) e che, a differenza delle gliptine, da somministrare per via orale, è sottocute. Nel 2015 è stata commercializzata una nuova classe di farmaci antidiabetici orali con altro meccanismo d’azione: gli inibitori reversibili del co-trasportatore sodio–glucosio2 (SGLT-2i), sia come singoli principi attivi che associati a metformina (vedi tabella 1).

Obiettivo di questa revisione è quello di valutare  le evidenze disponibili  in letteratura su queste nuove classi di farmaci in termini di efficacia e di sicurezza.

1. Farmaci attivi sul sistema delle incretine

Le incretine sono ormoni di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Comprendono il peptide–1 glucagone–simile (GLP–1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno ed il loro livello aumenta in risposta all’assunzione di cibi. Questi ormoni stimolano la secrezione d’insulina in modo glucosio-dipendente, diminuiscono la secrezione di glucagone, rallentano lo svuotamento gastrico e aumentano il senso di sazietà. L’attività del GLP–1 e del GIP è limitata dall’enzima DPP–4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi.

I NUOVI ANTIDIABETICI

1.A Inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP–4i) o Gliptine .

Questi farmaci impediscono l’idrolisi delle incretine da parte dell’enzima DPP–4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP–1 e GIP. Di conseguenza determinano un aumento del rilascio di insulina e una diminuzione dei livelli di glucagone in modo glucosio–dipendente. Risultano attualmente in commercio 5 principi attivi singoli oppure associati a metformina (o a pioglitazone nel caso di alogliptin). Oltre agli effetti ipoglicemizzanti, i DPP-4i non sembrano avere un effetto sul peso corporeo, ne’ sui valori pressori e sul colesterolo LDL¹.

1.B.  GLP-1 agonisti (GLP-1a)

Tali farmaci aumentano i livelli di GLP-1, stimolando la secrezione d’insulina con una modalità glucosio–dipendente e riducendo di conseguenza i livelli di glucosio. Man mano che la glicemia diminuisce, la secrezione di insulina rallenta. Sopprimono anche la secrezione di glucagone e rallentano lo svuotamento gastrico. Attualmente in Italia sono in commercio 4 principi attivi. L’exenatide, capostipite del gruppo, esiste anche in formulazione retard (a somministrazione settimanale). Gli agonisti del GLP-1 mostrano un effetto di riduzione del peso (≈3 kg), dei valori pressori (2-3 mm Hg sistolici), ma sembrano aumentare il battito cardiaco (2-3 bpm)¹.

Tabella 1: caratteristiche delle nuove classi di antidiabetici

Classe	Meccanismo d’azione/via di somministrazione	Principio attivo	Nome commerciale	∆ HbA1c	Posologia
Inibitori DPP-4	Inattivazione lenta delle incretine che stimolano la secrezione d’insulina in modo dipendente dal glucosio     ORALE	Sitagliptin	Januvia®	-0,74%1	1 cpr/die
		Sitagliptin + Metformina	Janumet®		individualizzata
		Linagliptin	Trajenta®		1 cpr/die
		Linagliptin + Metformina	Jentadueto®		individualizzata
		Saxagliptin	Onglyza®		1 cpr/die
		Saxagliptin + Metformina	Komboglyze®		individualizzata
		Alogliptin + Pioglitazone	Incresync®		individualizzata
		Alogliptin	Vipidia®		1 cpr/die
		Alogliptin + Metformina	Vipdomet®		individualizzata
		Vildagliptin	Galvus®		2 cpr/die
		Vildagliptin + Metformina	Eucreas®		individualizzata
GLP-1a	Stimolazione della secrezione d’insulina in modo dipendente dal glucosio   SOTTOCUTE	Exenatide settimanale	Bydureon®	da -0,8% a         -1,5%1	2 mg/settimana
		Exenatide	Byetta®		5-10 mg/12 ore
		Liraglutide	Victoza®		1 dose/die
		Lixisenatide	Lyxumia®		1 dose/die
		Dulaglutide	Trulicity®		0,75 mg-1,5 mg/sett
SGLT-2	Riducono il riassorbimento renale di glucosio causando un aumento di escrezione di glucosio nell’urina   ORALE	Dapagliflozin	Forxiga®	da -0,6% a                 -1%1	1 dose/die
		Dapagliflozin+ Metformina	Xigduo®		2 cpr/die
		Empagliflozin	Jardiance®		1 cpr/die
		Empagliflozin + Metformina	Synjardy®		2 cpr/die
		Canagliflozin	Invokana®		1 cpr/die
		Canagliflozin+ Metformina	Vokanamet®		Individualizzata

 

2. SGLT-2:Inibitori reversibili del co-trasportatore sodio–glucosio 2(SGLT-2i)

Il co-trasportatore sodio-glucosio è responsabile, quale trasportatore principale, del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione ed è abbondantemente espresso a livello renale. La quantità di glucosio rimossa dal rene è dipendente dalla concentrazione dello zucchero nel sangue e dalla velocità di filtrazione glomerulare (GFR). I farmaci SGLT-2i riducono il riassorbimento renale di glucosio dal tubulo prossimale provocando glicosuria.

Risultano in commercio 3 principi attivi singoli oppure associati a metformina; la loro via di somministrazione è orale.  Hanno un effetto sulla riduzione del peso (2-3 kg) e la riduzione della pressione arteriosa (3-6/1-2 mmHg sistolica e diastolica rispettivamente)¹.

EFFICACIA DEI NUOVI ANTIDIABETICI

A partire da evidenze fornite da studi clinici di fase III, randomizzati e controllati², tutti i nuovi antidiabetici per il trattamento del DM2 sono stati autorizzati dall’EMA, sia in monoterapia, sia in associazione a dose fisse con metformina. La maggior parte degli studi registrativi “pivotali” ha valutato, come end point primario, la diminuzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al placebo per una durata media di 26 settimane.  ll valore medio raggiunto di riduzione di HbA1c rispetto a placebo per ciascuna classe dei nuovi antidiabetici è rappresentato in tabella 1. La classe che ha riportato una maggior efficacia ipoglicemizzante è quella dei GLP-1a, seguita da quella degli inibitori SGLT-2 e, da ultimo, dei DPP-4i.  Non risultano ad oggi disponibili studi clinici randomizzati e controllati che abbiano dimostrato l’efficacia di questi farmaci nel diminuire gli outcome microvascolari(cecità, amputazioni, insufficienza renale).

Un recente studio di coorte, svolto nell’ambito delle cure primarie in Inghilterra³, ha coinvolto circa 470.000 pazienti con DM2, trattati con vari tipi di farmaci ipoglicemizzanti (metformina, insuline, sulfoniluree, glitazoni, DPP-4i, e infine, altri ipoglicemizzanti, categoria che include diversi farmaci, tra cui gli inibitori SGLT-2). Lo studio ha valutato diversi outcome microvascolari per ciascuna di queste classi terapeutiche, sia in monoterapia che in terapia associata (duplice oppure triplice). In monoterapia, rispetto alla metformina,  la classe dei DPP-4i  ha mostrato un aumento significativo del rischio di insufficienza renale HR=3,52 (2.04-6,07). Nella duplice terapia, rispetto alla monoterapia con metformina, l’associazione metformina più gliptine ha evidenziato una diminuzione significativa del rischio di iperglicemia. La triplice terapia metformina più sulfonilurea e gliptine (oppure pioglitazone) ha mostrato una riduzione del rischio di cecità. In questo studio non sono stati considerati gli GLP-1a neppure gli SGLT-2i. Come atteso, il rischio di ipoglicemia è risultato superiore tanto con le sulfoniluree che con l’insulina rispetto gli altri agenti ipoglicemizzanti.

Per quanto riguarda gli outcome macrovascolari, su questi nuovi farmaci sono disponibili i risultati di vari studi clinici ^4-16. Si tratta di studi richiesti dalle autorità regolatorie (FDA per prima) allo scopo di escludere un aumento del rischio cardiovascolare da parte dei farmaci ipoglicemizzanti (come era successo anni fa per il rosiglitazone). Nella tabella 2 sono riportati i vari studi svolti, oppure in corso, per le varie classi dei nuovi antidiabetici.

Sugli inibitori DPP-4, i vari studi  hanno confrontato una popolazione ad alto rischio cardiovascolare verso placebo per periodi che oscillano fra 1,5 anni (alogliptin)⁸e 3 anni (sitagliptin)⁴.  Tutti questi farmaci (tranne linagliptin, i cui due studi sono ancora in corso)^5-6hanno riportato una sostanziale sovrapponibilità di eventi indesiderati rispetto al placebo. Tuttavia, saxagliptin ha mostrato un aumento significativo del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco ( 3,5% vs 2,8%)⁷. Un aumento, anche se non significativo, è stato evidenziato anche per alogliptin, (3,9% vs 3,3%)⁸. Infine, nello studio VIVVID⁹in pazienti con scompenso cardiaco, non sono state riscontrate differenze nella funzione ventricolare sinistra tra i pazienti trattati con  vildagliptin rispetto quelli trattati con placebo; nel gruppo trattato con vildagliptin si è osservato tuttavia un aumento del volume diastolico sinistro finale e della mortalità per tutte le cause⁹.

Per i farmaci appartenenti alla classe degli agonisti GLP-1^10-13, risultano ad oggi disponibili i risultati di due studi (liraglutide e lixisenatide)^11-12 conun tempo medio di follow-up  rispettivamente di 3,8 e 2,1 anni.

Solo nel primo è stata riscontrata una significativa riduzione del  rischio cardiovascolare  (end point primario ) e della mortalità totale. Gli studi relativi agli altri 2 farmaci del gruppo sono attualmente in corso e dovrebbero concludersi entro il 2018⁶.

Tabella 2: outcome cardiovascolari dei nuovi antidibetici

Classe	Principio attivo	studio; (n° pazienti)	Outcome	Risultato
Inibitori DPP-4	Sitagliptin	TECOS4; n=14.671	morte CV+IMA non fatale+stroke non fatale+ricovero per angina inestabile	No differenza significativa  vs placebo
	Linagliptin	CAROLINA5; n=6.000 (vs glimepiride);   CARMELINA6; n=8.300 ( vs placebo)	tempo al primo evento di: morte CV+IMA non fatale+stroke non fatale + ricovero per angina inestabile	Studi attualmente in corso. Data stimata di completamento: marzo 2019 e gennaio 2018 rispettivamente7
	Saxagliptin	SAVOR_TIMI 537; n=16.492	morte CV+IMA non fatale + stroke non fatale	No differenza significativa  vs placebo. Aumento significativo del rischio di scompenso
	Alogliptin	EXAMINE8; n=5.380	morte CV+IMA non fatale+stroke non fatale	No differenza significativa  vs placebo.
	Vildagliptin	VIVIDD9; n=254	funzione ventricolare sinistra  (LVEF) alle 52 settimane	LVEF: no differenza significativa  vs placebo. Aumento della mortalità totale.
GLP-1 agonisti	Exenatide settimanale	EXSCEL10; n=14.000	tempo al primo evento di: morte CV+IMA non fatale +stroke non fatale	Studio attualmente in corso. Data completamento stimata: aprile 20186
	Liraglutide	LEADER11; n=9.340	tempo dalla randomizzazione al primo evento di: morte CV+IMA non fatale +stroke non fatale + ricovero per angina instabile	end point primario: HR=0,78 e  mortalità totale: HR=0.85; entrambi significativi.
	Lixisenatide	ELIXA12; n=6.068	morte CV+IMA non fatale + stroke non fatale+ricovero per angina inestabile	No differenza significativa  vs placebo
	Dulaglutide	REWIND13; n=9.622	tempo al primo evento di: morte CV+IMA non fatale +stroke non fatale	Studio attualmente in corso. Data completamento stimata: luglio 20186
Inibitori SGLT-2	Dapagliflozin	DECLARE-TIMI14; n=17.150	tempo al primo evento di: morte CV+IMA o stroke ischemico	Studio attualmente in corso. Data completamento stimata: aprile 20196
	Empagliflozin	EMPA_REG OUTCOME15; n=7.034	morte CV+IMA non fatale + stroke non fatale + ricovero per angina inestabile	end point primario: HR=0,86. Diminuzione significativa della mortalità totale  (HR=0,68) e del ricovero per scompenso
	Canagliflozin	CANVAS16; n=4.411	morte CV+IMA non fatale + stroke non fatale	studio  in corso. Data completamento stimata:  febbraio 20177

 

Dei tre inibitori SGLT-2, solo per empagliflozin risultano ad oggi disponibili i risultati dello studio EMPA_REG OUTCOME¹⁵, che hanno dimostrato una significativa riduzione dell’end point primario, costituito da mortalità totale e rischio di ricovero per scompenso cardiaco.

E’ stato ipotizzato che questo effetto positivo sia principalmente legato all’azione diuretica del farmaco, anche se, a lungo termine, possono influire anche gli effetti ipoglicemizzante e ipotensivo, nonché quello sulla riduzione di peso¹⁵. Gli altri due studi su dapagliflozin e canagliflozin sono ancora in corso^14,16.

Lo stesso studio di coorte che ha valutato gli outcome microvascolari delle varie classi di farmaci ipoglicemizzanti³, ha anche preso in esame gli outcome macrovascolari¹⁷, costituiti da scompenso cardiaco, malattia cardiovascolare e mortalità per tutte le cause, in una coorte di paziente DM2 seguiti per una durata media di 5,7 anni. L’uso dei DPP-4i in duplice terapia è stato associato ad un minor rischio di mortalità (18%) e di scompenso (14%),  senza parallelamente riscontrare un cambiamento sul rischio cardiovascolare. Tuttavia, nella monoterapia con gliptine si osserva un aumento significativo del rischio di malattia cardiovascolare e di mortalità totale.

Uno studio caso-controllo ha valutato il rischio di scompenso cardiaco in pazienti ricoverati per scompenso rispetto a controlli diabetici¹⁸. La coorte includeva circa 1,5 milioni di pazienti diabetici di cui 29.741 ricoverati per scompenso cardiaco. Rispetto a pazienti trattati con altri antidiabetici, non è stato rilevato alcun aumento del rischio di ricovero per scompenso tra i pazienti trattati con incretin-mimetici (DPP-4i e GLP-1a), né tra i pazienti con anamnesi di scompenso né tra quelli senza.

Malgrado i risultati incoraggianti degli studi osservazionali sui nuovi antidiabetici, il rischio di bias inerenti a questi studi rende opportuno attendere i risultati degli RCTtuttora in corso per capire se, e quanto, le nuove classi di antidiabetici siano in grado di migliorare o meno gli outcome macrovascolari nei pazienti diabetici rispetto a placebo. In attesa dei risultati degli studi in corso, le evidenze disponibili degli incretin-mimetici, in particolare sugli outcome clinici rilevanti, sono tuttora limitate¹⁹.

 EVENTI AVVERSI DEI NUOVI ANTIDIABETICI

Un aumento del rischio di pancreatite e di cancro pancreatico è stato osservato con DPP-4i . Da parte delle agenzie regolatorie è stato segnalato un aumento del rischio di artralgie severe che, nella maggior parte dei casi riportati, si risolveva entro 1 mese dalla sospensione del farmaco. Rischio di scompenso cardiaco è stato riscontrato nei trattati con saxagliptin o alogliptin, soprattutto in soggetti con preesistenti patologie cardiache o nefropatie^7,8.

Come reazione avversa frequente dei GLP-1a è riportata la nausea, in particolare all’inizio del trattamento. Effetti avversi frequenti sono pure vomito e diarrea. Tra gli effetti avversi gravi è stato segnalato un aumento del rischio di pancreatite, anche se il nesso causale non è stato dimostrato².

Per quanto riguarda gli SGLT-2i, l’effetto avverso più frequentemente riportato sono le infezioni genitali fungine e un incremento di infezioni urinarie. Esiste il rischio di disidratazione, in particolare negli anziani². Inoltre, sia FDA che EMA hanno effettuato una revisione del rischio di chetoacidosi diabetica nel DM2,  che si manifesta nei primi mesi di trattamento e si presenta in maniera atipica con solo un moderato aumento della glicemia. Il meccanismo mediante il quale gli SGLT-2i sono stati correlati a questa forma di chetoacidosi non è stato ancora compreso. La sintomatologia include: nausea, vomito, anoressia, dolori addominali,  dispnea, confusione, sete eccessiva , difficoltà di respirazione, stato confusionale, inusuale stanchezza o sonnolenza. In presenza di sospetto di chetoacidosi diabetica, da confermare con test che rilevino la presenza di chetoni, indipendentemente dai valori di glicemia, il trattamento va interrotto immediatamente. Il trattamento deve essere anche sospeso nei pazienti ospedalizzati per interventi di chirurgia maggiore o per gravi patologie acute; il trattamento può essere poi ripreso una volta che le condizioni del paziente si sono stabilizzate²⁰

Sono stati segnalati casi gravi di urosepsi e di grave insufficienza renale correlabile a canagliflozin e dapagliflozin, alcuni di questi ad esito fatale²¹

Recentemente l’Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha informato che, in due studi clinici ancora in corso (CANVAS e CANVAS-R), è stato osservato un aumento dei casi di amputazione degli arti inferiori (soprattutto le dita dei piedi) in pazienti trattati con canagliflozin rispetto a quelli sottoposti a placebo. Considerato un evento non frequente (che si verifica tra 1 e 10 pazienti su 1.000) il rischio potrebbe riguardare gli altri principi attivi della stessa classe. Tra i vari avvertimenti riguardanti l’importanza del monitoraggio dei pazienti ad alto rischio d’amputazione, quello di considerare l’interruzione del trattamento con canagliflozin qualora il paziente sviluppi complicanze che precedono l’amputazionecome infezioni, ulcere cutanee, osteomielite o cancrena²²

LE RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA

Esiste una notevole eterogeneità nell’approccio terapeutico ai pazienti con DM2 che si desume dalle raccomandazioni delle linee guida più rilevanti a livello internazionale, in particolare in caso di nuova diagnosi oppure per una durata della malattia inferiore a 10 anni e senza patologia cardiovascolare. Nella tabella 3 sono sintetizzate le principali raccomandazioni tratte dalle linee guida internazionali più note (e dalle linee d’indirizzo della Regione Veneto) per il trattamento farmacologico del DM2.

Tabella 3: raccomandazione del trattamento farmacologico diabete tipo 2 secondo le LG

	Monoterapia	Duplice	Triplice	Altro
NICE23 2016	Metformina (M)	4 opzioni: 1) M+DPP-4i 2)M+pioglitazone(P), 3)M+sulfoniluree (SU) 4) M +SGLT-2i	3 opzioni: 1)M+DPP-4i+SU; 2)M+P+SU; 3) M+P oppure SU + SGLT-2i.	Trattamenti a base di insulina in caso di fallimento della duplice GLP-1a in pazienti con BMI>35 kg/m2
ADA/EASD24 2015	M	M+ qualsiasi delle altre classi, inclusi i GLP-1 o l’insulina basale	Flessibilità per il 3° farmaco. Insulina basale se il target di HbA1c non raggiunto dopo 3 mesi di duplice terapia.	La scelta del secondo farmaco  va fatta secondo le preferenze del paziente  e le caratteristiche dei vari farmaci
AACE/ACE25 2016	M oppure GLP-1, SGLT-2, DPP-4i, P, acarbosio oppure SU	Quando  HbA1c>7,5% oppure  se non si raggiunge il goal terapeutico dopo 3 mesi di monoterapia	Quando non si raggiunge il goal terapeutico dopo 3 mesi di duplice terapia
ACP26 2017	M	Aggiungere a M un farmaco tra i seguenti :  SU; P, SGLT-2 oppure DPP-4i		La selezione del secondo farmaco andrebbe fatta col paziente dopo aver discusso benefici, effetti avversi e costi delle varie opzioni terapeutiche
CDA27 2015	M	M+ qualsiasi delle altre classi, inclusi i GLP-1 o l’insulina	Aggiungere un altro farmaco di una classe differente oppure aggiungere/intensificare insulina	il secondo farmaco da aggiungere a M può variare in funzione delle caratteristiche del paziente e del farmaco
REGIONE28VENETO 2015	M	M+SU (gliclazide), in assenza di altra comorbidità		il secondo farmaco da aggiungere a M può variare in funzione della comorbidità del paziente

Come si può osservare, c’è un sostanziale consenso sull’utilizzo della metformina come farmaco di prima scelta, in assenza di un’adeguata risposta alle modifiche della dieta e dello stile di vita. Va segnalato che, per le linee guida americane, la prima scelta può essere attuata con qualsiasi degli agenti orali attualmente disponibili.

Tabella 4: principali caratteristiche delle varie classi d’ipoglicemizzanti²⁷

Classe	Rischio Ipoglicemia	Effetto sul peso	Altre considerazioni	Costo28
Acarbosio	raramente	neutro o diminuzione	miglioramento del controllo post-prandiale. Effetti avversi gastrointestinali	11,5 €
DPP-4-i	raramente	neutro o diminuzione	effetti avversi gastrointestinali	40,1 €
GLP-1 a	raramente	diminuzione	effetti avversi gastrointestinali	75,5 €
Insuline	si	aumento	senza tetto di dose, regimi flessibili	24,9-55,7 €
Repaglinide	si	aumento	meno ipoglicemia quando si salta un pasto ma richiede 3-4 assunzioni giornaliere. Gliclazide e glimepiride danno meno ipoglicemia di gliburide	4,7 €
Sulfoniluree	si	aumento		4,9 €
SGLT-2 i	raramente	diminuzione	Infezioni urinarie, infezioni genitali, ipotensione, iperlipidemia, attenzione in caso di disfunzione renale o cn l’uso di diuretici dell’ansa. Non usare dapagliflozin in caso di carcinoma vescicale. Chetoacidosi diabetica	32,9 €
Pioglitazone	no	aumento	Scompenso cardiaco, edema, fratture, carcinoma vescicale. Da 6-12 settimane per ottenere il massimo effetto.	14,6 €

 

In Italia, gli incretin-mimetici (i DPP-4i che i GLP-1a) sono sottoposti a limitazioni determinate dal piano terapeutico AIFA. Questi farmaci sono rimborsabili solo in duplice o triplice terapia, qualora siano soddisfatte le seguenti condizioni alla prima prescrizione:

• Fallimento terapeutico, definito come livelli di HbA1c≥7,5%, alla dose massima tollerata della terapia ipoglicemizzante corrente e dopo adeguata modifica dello stile di vita.
• Livelli di HbA1c≤8,5%, un livello dal quale è ragionevole raggiungere il target con l’aggiunta del nuovo farmaco, considerato che la riduzione media di HbA1c con questi famarci è di circa ≤1%.
• Rischio di ipoglicemie severe o condizionanti le attività quotidiane.
• L’uso in monoterapia di questi farmaci è rimborsabile limitatamente ai pazienti con insufficienza renale cronica a partire da grado moderato-severo.
• E’ possibile associare insulina basale con tutti i farmaci tranne che con exenatide e dulaglutide.

 

Per quanto riguarda i farmaci SGLT-2i, anche questi sottoposti a piano terapeutico, possono essere utilizzati sia in monoterapia che in associazione ad altri antidiabetici, inclusa l’insulina. Non è raccomandato l’utilizzo nei pazienti >75 anni né in caso di insufficienza renale a partire dal grado moderato.

Le evidenze a supporto della scelta di un secondo agente ipoglicemizzante, da aggiungere quando la glicemia non è adeguatamente controllata con metformina, sono attualmente insufficienti e mancano studi di confronto tra i vari farmaci.

Lo studio TOSCA^29,30,disegnato dalla società italiana di diabetologi (SID) e supportato dall’AIFA, havalutato, in circa 5000 pazienti con DM2 non adeguatamente compensati con metformina in monoterapia, gli effetti di due schemi terapeutici: metformina + pioglitazone oppure metformina + sulfonilurea (glibenclamide 5 mg/die; gliclazide 30 mg/die o glimepiride 2 mg/die)per una durata di 48 mesi.L’esito primario composito di efficacia (morte per tutte le cause, IMA non fatale, stroke non fatale e rivascolarizzazione coronarica non programmata), considerato come obiettivo primario dello studio  è stato osservato in 105  (7%) pazienti trattati con pioglitazone ed in   108 dei pazienti trattati con sulfanilurea  (7%), una differenza non significativa (HR 0.96,95% CI 0.74-1.26, p=0,79). E neppure si sono osservate differenze significative tra i singoli fattori di cui l’esito era composto.

L’esito secondario di efficacia (costituito da morte improvvisa, IMA fatale e non fatale, stroke fatale e non fatale, amputazione maggiore ed interventi di rivascolarizzazione endovascolare o chirurgica su coronarie, arterie degli arti inferiori e carotidi), si è verificato in 74 (5%) pazienti del gruppo trattato con pioglitazone ed 83 (6%) del gruppo trattato con  sulfaniluree. Una differenza non significativa (HR 0.88,0.65-1.21,p=0.44) . In conclusione, in questo trial  dal disegno pragmatico nel quale è stato eseguito un confronto testa a testa  in pazienti con diabete di tipo 2 no responders al trattamento con metformina in monoterapia, l’aggiunta di pioglitazone ha mostrato un controllo più prolungato della glicemia, minori episodi ipoglicemici ed un valore più elevato di colesterolo HDL, anche se il confronto degli eventi CV non ha dimostrato differenze significative rispetto ad un trattamento con solfaniluree. Entrambi i trattamenti si sono rilevati efficaci e privi di effetti collaterali gravi. Per questa ragione, al di là delle controversie che si sono succedute intorno al loro ruolo fin dagli anni ’50, l’efficacia clinica, la disponibilità e la sicurezza delle solfaniluree costituiscono ancora elementi importanti nella costruzione degli algoritmi decisionali della terapia dei pazienti diabetici.

Una recente revisione sistematica e network-metanalisi³¹che ha incluso 236 RCT, ha confrontato l’efficacia clinica delle 3 nuove classi di ipoglicemizzanti considerate in questo articolo (inibitori SGLT-2, agonisti GLP-1 e inibitori DPP-4). L’outcome primario era costituito della mortalità totale per queste tre classi; l’outcome secondario era formato da: mortalità cardiovascolare, eventi correlati a insufficienza cardiaca, infarto miocardico, angina instabile, stroke e di end-points di sicurezza (eventi avversi e ipoglicemia). I risultati hanno mostrato un effetto di diminuzione della mortalità per le prime due classi (inibitori SGLT-2, agonisti GLP-1) rispetto agli inibitori DPP-4.  Gli inibitori SGLT-2 agonisti GLP-1hanno mostrato una diminuzione della mortalità cardiovascolare rispetto i gruppi di controllo. Gli inibitori SGLT-2 hanno inoltre mostrato una diminuzione degli eventi correlati ad insufficienza cardiaca e d’infarto miocardico. In termini di sicurezza, gli agonisti GLP-1 presentano eventi avversi che portano alla sospensione del farmaco con una frequenza superiore a quella delle altre due classi. In definitiva questa network metanalisi mostra che la classe degli inibitori DPP-4 non mostra una diminuzione della mortalità rispetto al placebo o addirittura all’assenza di trattamento.

 

Oltre a questi risultati, il completamento e successiva pubblicazione dello studio GRADE³² potrà apportare una risposta più consistente al quesito di quale può essere il trattamento aggiuntivo quando la metformina non è più sufficiente per il controllo glicemico.

GRADE è uno studio randomizzato in pazienti con diabete di tipo 2  (circa 5.000) che negli ultimi 10 anni sono stati trattati con metformina. L’obiettivo è di determinare quale duplice terapia presenti il migliore controllo glicemico con minori effetti avversi e più vantaggiosa a lungo termine. I partecipanti saranno randomizzati a uno dei seguenti trattamenti, in aggiunta alla metformina, per i prossimi 7 anni:  glimepiride, sitagliptin, liraglutide, e insulina glargina.  Lo studio, iniziato nel 2013, dovrebbe concludersi a fine 2020³².

L’UTILIZZO DEGLI ANTIDIABETICI

Nei primi 8 mesi del 2016, l’utilizzo degli antidiabetici nell’ULSS 20 di Verona è riportato in figura 1. Come si può osservare, il farmaco più utilizzato è la metformina (circa 39% dei trattati) seguito dalle sulfoniluree (20%). La percentuale di pazienti trattati con le nuove classi di ipoglicemizzanti qui considerate (DPP-4i; GLP-1a e SGLT-2i) è inferiore al 14%, ma le tre classi costituiscono circa il 36% della spesa complessiva per questa classe di prodotti. Le insuline, utilizzate in meno del 17% dei trattati, che includerebbe anche i pazienti con diabete di tipo 1, determinano la maggior voce di spesa, superiore al 46% del totale. (vedi figura 1).

 Per quanto riguarda l’utilizzo delle sulfoniluree, sia da sole che associate ad altri ipoglicemizzanti, è ormai noto che possono aumentare il rischio di ipoglicemia e di peso. Per i pazienti, che con questi farmaci raggiungono un adeguato controllo glicemico e non manifestano problemi di tollerabilità, è ragionevole la continuazione del trattamento²⁸.

 Figura 1- Ipoglicemizzanti (% di pazienti trattati e % spesa) nei primi 8 mesi del 2016 nell’ULSS 20

 

CONCLUSIONI

 Rispetto al placebo, le tre nuove classi di antidiabetici per il DM2 considerate in questa revisione hanno dimostrato di ridurre l’HbA1c; esiste, tuttavia una limitata evidenza sull’efficacia di questi farmaci nel diminuire la mortalità totale, gli eventi cardiovascolari (tranne liraglutide ed empagliflozin) e gli outcome micro e macrovascolari.

Non tutti i farmaci che diminuiscono la glicemia sono in grado di ridurre il rischio cardiovascolare. Gli studi basati solo sull’abbassamento della glicemia non sono più accettabili per prendere decisioni terapeutiche³³

Nella maggior parte delle linee guida per il trattamento del DM2 esiste l’unanime consenso di considerare la metformina come trattamento di prima linea. La scelta di un secondo farmaco tra le varie classi di ipoglicemizzanti dovrebbe essere condivisa con il paziente, dopo aver discusso sui benefici e i rischi di ciascuna di esse.

Malgrado i potenziali benefici dei GLP-1a  e SGLT-2 nella prevenzione cardiovascolare, questi medicinali non possono sostituire le terapia con statine e antiipertensivi necessari per ridurre il rischio cardiovascolare del paziente diabetico³⁴

I risultati dello studio GRADE³², attualmente in corso, oltre a quelli disponibili da recente^{30, 31}contribuirà a dare una risposta più consistente riguardo a quale agente ipoglicemizzante associare alla metformina quando la glicemia non è più adeguata.

A Salvador, Maria Font

 

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